MTX PFS DCP 2007

PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Ebetrexat, 20 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Każdy ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu (w postaci 21,94 mg metotreksatu disodowego).Każda ampułko-strzykawka z 0,375 ml roztworu zawiera 7,5 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 0,5 ml roztworu zawiera 10 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 0,625 ml roztworu zawiera 12,5 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 0,75 ml roztworu zawiera 15 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 0,875 ml roztworu zawiera 17,5 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 1 ml roztworu zawiera 20 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 1,125 ml roztworu zawiera 22,5 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 1,25 ml roztworu zawiera 25 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 1,375 ml roztworu zawiera 27,5 mg metotreksatu.Każda ampułko-strzykawka z 1,5 ml roztworu zawiera 30 mg metotreksatu.

Substancja pomocnicza o znanym działaniu:

Każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 0,18 mmol/ml sodu (4,13 mg/ml sodu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce.

Klarowny, żółtawy roztwór do wstrzykiwań.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

- Czynne reumatoidalne zapalenie stawów u pacjentów dorosłych.

- Wielostawowe postacie ciężkiego czynnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów, jeśli leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) okazało się nieskuteczne.- Ciężka, oporna na leczenie, prowadząca do niesprawności łuszczyca, u dorosłych pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na inne rodzaje leczenia, takie jak fototerapia, fotochemioterapia (PUVA) i retinoidy oraz ciężka łuszczyca stawowa (łuszczycowe zapalenie stawów).

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Ważne ostrzeżenie dotyczące dawkowania produktu Ebetrexat (metotreksat)W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawówi łuszczycy produkt Ebetrexat (metotreksat) należy stosować wyłącznie raz na tydzień. Błędyw dawkowaniu podczas stosowania produktu Ebetrexat (metotreksat) mogą spowodować ciężkiedziałania niepożądane, w tym zgon. Należy bardzo uważnie przeczytać ten punkt CharakterystykiProduktu Leczniczego.

Ebetrexat powinni przepisywać wyłącznie lekarze, którzy mają doświadczenie w jego stosowaniui pełną świadomość ryzyka związanego z leczeniem metotreksatem.

1 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Ebetrexat wstrzykuje się raz w tygodniu. Należy wyraźnie poinformować pacjenta, że Ebetrexatpodawany jest tylko raz w tygodniu. Zaleca się wybór jednego dnia w tygodniu, jako „dniapodawania leku”.

Jeśli pacjent samodzielnie podaje sobie metotreksat, należy go nauczyć właściwej technikiwykonywania wstrzyknięć i przeszkolić w tym zakresie. Pierwsze wstrzyknięcie produktu Ebetrexatnależy wykonać pod bezpośrednim nadzorem lekarza.

Dawkowanie u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów

Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podawanych podskórnie,domięśniowo lub dożylnie. Zależnie od nasilenia choroby u poszczególnych pacjentów oraz tolerancjiproduktu leczniczego, dawkę początkową można zwiększać. Zasadniczo nie należy stosowaćtygodniowej dawki większej niż 25 mg. Podawanie dawek większych niż 20 mg na tydzień możewiązać się ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, szczególnie hamowaniem czynnościszpiku kostnego. Reakcji na leczenie można spodziewać się po upływie około 4-8 tygodni. Pouzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać do najmniejszej możliwejskutecznej dawki podtrzymującej.

Dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 16 lat z wielostawowymi postaciami

młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów

Zalecana dawka wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała (pc.) na tydzień. W przypadkach opornych naleczenie dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 pc. na tydzień. Jednak po zwiększeniudawki wskazane jest częstsze kontrolowanie stanu pacjenta.

Z uwagi na ograniczoną liczbę dostępnych danych dotyczących dożylnego podawania produktuleczniczego dzieciom i młodzieży, podawanie pozajelitowe należy ograniczyć do wstrzyknięćpodskórnych i domięśniowych.

Pacjentów z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów należy zawsze kierować do poradnireumatologicznych specjalizujących się w leczeniu dzieci i młodzieży.

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 3 lat z uwagi naniewystarczającą liczbę danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktuleczniczego w tej populacji.

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi postaciami łuszczycy i łuszczycowego zapalenia stawów

Zaleca się, by na tydzień przed rozpoczęciem leczenia podać pozajelitowo próbną dawkęmetotreksatu, wynoszącą 5 do 10 mg, w celu oceny idiosynkratycznych działań niepożądanych.Zalecana początkowa dawka wynosi 7,5 mg metotreksatu raz na tydzień, podanych podskórnie,domięśniowo lub dożylnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać, ale zasadniczo nie należyprzekraczać maksymalnej tygodniowej dawki metotreksatu wynoszącej 25 mg. Dawki większe niż20 mg na tydzień mogą być związane ze znaczącym nasileniem działania toksycznego, zwłaszczahamowania czynności szpiku kostnego. Odpowiedzi na leczenie można spodziewać się po upływieokoło 2-6 tygodni. Po uzyskaniu pożądanego działania dawkę należy stopniowo zmniejszać donajmniejszej możliwej skutecznej dawki podtrzymującej.

W razie konieczności dawkę należy zwiększać, nie przekraczając maksymalnej zalecanej tygodniowejdawki 25 mg. W wyjątkowych przypadkach zastosowanie większej dawki może być uzasadnioneklinicznie, ale nie należy wtedy przekraczać maksymalnej tygodniowej dawki 30 mg ze względu naryzyko znacznego zwiększenia toksyczności metotreksatu.

Zaburzenia czynności nerek i zaburzenia czynności wątroby

Ebetrexat należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Dawkę należymodyfikować w następujący sposób:

Klirens kreatyniny (ml/min) % dawki należnej do podania >50 100% 20-50 50%

<20 Nie wolno stosować produktu leczniczego Ebetrexat

2 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli w ogóle) u pacjentów z ciężkimi czynnymi lubprzebytymi chorobami wątroby, szczególnie spowodowanymi przez alkohol. Stosowanie metotreksatujest przeciwwskazane, jeśli stężenie bilirubiny wynosi 5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz punkt 4.3.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy rozważyć zmniejszenie dawki leku ze względu na osłabieniewraz z wiekiem czynności wątroby i nerek oraz zmniejszenie ogólnoustrojowych zasobów kwasufoliowego.

Stosowanie u pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni (wysięk opłucnowy, wodobrzusze)

U pacjentów z kumulacją płynów w trzeciej przestrzeni okres półtrwania metotreksatu może wydłużyćsię nawet 4-krotnie, dlatego w niektórych przypadkach konieczne może być zmniejszenie dawki lubodstawienie metotreksatu (patrz punkty 5.2 i 4.4).

Czas trwania leczenia i sposób podawania

Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego zastosowania.Roztwór do wstrzykiwań Ebetrexat można podawać domięśniowo, dożylnie lub podskórnie (dzieciomi młodzieży tylko podskórnie lub domięśniowo).

U dorosłych dożylne podanie produktu leczniczego wykonuje się w postaci szybkiego wstrzyknięcia(bolus). Patrz także punkt 6.6.

Całkowity czas trwania leczenia określa lekarz.

Przed podaniem roztwór należy obejrzeć.

Należy stosować wyłącznie roztwory klarowne, bez wytrąconych cząstek.

Należy unikać jakiegokolwiek kontaktu metotreksatu ze skórą i błoną śluzową! W razie zanieczyszczenia miejsce kontaktu należy natychmiast przemyć dużą ilością wody! Patrz punkt 6.6.

Leczenie produktem Ebetrexat reumatoidalnego zapalenia stawów, młodzieńczego idiopatycznegozapalenia stawów, ciężkich postaci łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów jestdługotrwałe.

Reumatoidalne zapalenie stawów

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po4-8 tygodniach. Po przerwaniu leczenia objawy mogą powrócić.

Ciężkie postacie łuszczycy zwykłej i łuszczycowego zapalenia stawów

Na ogół odpowiedzi na leczenie można oczekiwać po 2-6 tygodniach. W zależności od obrazuklinicznego oraz zmian w wynikach badań laboratoryjnych leczenie należy kontynuować lubprzerwać.

Uwaga:

Podczas zmiany sposobu podawania metotreksatu z doustnego na parenteralny może być koniecznezmniejszenie jego dawki ze względu na zmienną biodostępność po podaniu doustnym.

Można rozważyć suplementację kwasu foliowego lub folinowego zgodnie z aktualnymi wytycznymidotyczącymi leczenia.

4.3 Przeciwwskazania

Ebetrexat jest przeciwwskazany w przypadku:

- nadwrażliwości na metotreksat lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie

6.1,

- ciężkich zaburzeń czynności wątroby, jeśli stężenie bilirubiny w surowicy wynosi >5 mg/dl (85,5 µmol/l), patrz także punkt 4.2,

3 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

- nadużywania alkoholu,

- ciężkich zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny <20 ml/min lub stężenie kreatyniny w surowicy >2 mg/dl, patrz także punkty 4.2 i 4.4),

- chorób układu krwiotwórczego w wywiadzie, takich jak hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub istotna klinicznie niedokrwistość,

- niedoborów odporności,

- ciężkich, ostrych lub przewlekłych zakażeń, takich jak gruźlica i zakażenie HIV,- zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzeń błony śluzowej jamy ustnej oraz stwierdzonej czynnej choroby wrzodowej żołądka i (lub) dwunastnicy,

- ciąży i karmienia piersią (patrz punkt 4.6),

- jednoczesnych szczepień żywymi szczepionkami.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Pacjentów należy wyraźnie poinformować, że produkt leczniczy Ebetrexat należy stosować razw tygodniu, nie codziennie.

Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do ciężkich, potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych. Należy poinformować o tym personel medyczny i pacjentów.

Notowano przypadki zgonu, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, na skutek omyłkowegopodawania codziennie tygodniowej dawki metotreksatu.

Ze względu na możliwość toksycznego działania na wątrobę, podczas leczenia metotreksatem nienależy stosować dodatkowych produktów leczniczych o działaniu hepatotoksycznym, jeśli nie jest tobezwzględnie konieczne. Należy również unikać albo znacznie ograniczyć spożycie alkoholu (patrzpunkt 4.5).

Czynność nerek

W obecności czynników ryzyka (tj. zaburzenia czynności nerek, nawet graniczne) nie zaleca sięjednoczesnego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych ze względu na możliwośćnasilenia działania toksycznego.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek leczenie metotreksatem wymaga zachowania ostrożnościi zastosowania mniejszych dawek ze względu na opóźniona eliminacje metotreksatu (patrz punkt 4.2).

Metotreksat jest wydalany głównie przez nerki, dlatego w przypadku zaburzeń czynności tego narządumożna spodziewać się zwiększonego stężenia metotreksatu w surowicy, co może prowadzić dociężkich reakcji niepożądanych, takich jak zaburzenia czynności nerek (aż do niewydolności nerek).Istnieją doniesienia o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych, włącznie ze zgonem, pozastosowaniu razem z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi.

Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest pogorszenie czynności nerek ze zwiększeniem wartościniektórych wskaźników laboratoryjnych (stężenie kreatyniny, mocznika i kwasu moczowegow surowicy).

Toksyczne działanie na przewód pokarmowy

Stany prowadzące do odwodnienia (wymioty, biegunka, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej) mogąrównież nasilić toksyczność metotreksatu na skutek zwiększenia jego stężenia. W takich przypadkachstosowanie metotreksatu należy przerwać do czasu ustąpienia objawów.

Metotreksat a wysięk opłucnowy/wodobrzusze

U pacjentów z patologiczną kumulacją płynu w jamach ciała („trzeciej przestrzeni”),np. z wodobrzuszem lub wysiękiem opłucnowym, okres półtrwania metotreksatu w osoczu w fazieeliminacji jest wydłużony, co może spowodować nieoczekiwane działanie toksyczne.U pacjentów z wysiękiem do opłucnej i otrzewnej należy dokonać drenażu przed rozpoczęciemleczenia metotreksatem.

4 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Szczególną ostrożność należy z zasady zachować u pacjentów z cukrzycą insulinozależnąi z zaburzeniami czynności płuc.

Zakażenie lub stany związane z układem odpornościowym

Ze względu na możliwość działania na układ odpornościowy, metotreksat może osłabiać odpowiedźna szczepienie i zaburzać wyniki badań immunologicznych.

Z tego względu należy unikać stosowania żywych szczepionek podczas leczenia metotreksatem.Istnieją doniesienia o przypadkach ospy krowiej u leczonych metotreksatem pacjentów szczepionychprzeciwko ospie.

Metotreksat powodował uaktywnienie wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zaostrzeniezakażenia wątroby typu C, również zakończone zgonem. Niektóre przypadki uaktywnieniawirusowego zapalenia wątroby typu B miały miejsce już po odstawieniu metotreksatu. Do ocenyistniejącej wcześniej choroby wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C konieczne jestprzeprowadzenie badań klinicznych i laboratoryjnych. Na postawie ich wyników można wnioskować,czy metotreksat jest odpowiednim lekiem dla danego pacjenta.

Szczególną ostrożność należy zachować w przypadku utajonych, przewlekłych zakażeń, takich jakpółpasiec lub gruźlica, ze względu na możliwość uczynnienia choroby.

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić zakażenia oportunistyczne, w tym pneumocystoza,która może prowadzić do zgonu.

Toksyczne działanie na płuca

Powikłania płucne, wysięk płucny, zapalenie pęcherzyków płucnych lub zapalenie płuc z takimiobjawami, jak ogólne złe samopoczucie, suchy, drażniący kaszel, duszność (aż do dusznościspoczynkowej), ból w klatce piersiowej, gorączka, niedotlenienie i nacieki widoczne w badaniuradiologicznym występujące podczas leczenia metotreksatem mogą wskazywać na potencjalniegroźne zmiany, które mogą prowadzić do zgonu.

Wywołane działaniem metotreksatu choroby płuc mogą wystąpić nagle w dowolnym czasie leczenia,nie zawsze są odwracalne i opisywano ich przypadki po zastosowaniu wszystkich dawek (włączniez małą dawką 7,5 mg na tydzień).

Jeśli istnieje podejrzenie takich powikłań, leczenie metotreksatem należy niezwłocznie przerwać

i rozpocząć dokładne badania w celu odróżnienia ich od choroby zapalnej (w tym zapalenia płuc).

Dodatkowo zgłaszano przypadki krwawienia pęcherzykowego podczas stosowania metotreksatuw leczeniu chorób reumatologicznych i w powiązanych wskazaniach. To zdarzenie może być równieżzwiązane z zapaleniem naczyń krwionośnych oraz innymi współistniejącymi chorobami. Jeślipodejrzewa się krwawienie pęcherzykowe, należy rozważyć niezwłoczne przeprowadzenie badańdiagnostycznych w celu potwierdzenia rozpoznania.

Toksyczne działanie na skórę

Odnotowano występowanie ciężkich i sporadycznie zakończonych zgonem alergicznych reakcjiskórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (zespółLyella).

Podczas stosowania metotreksatu może wystąpić nawrót zapalenia skóry wywołanego przezradioterapię lub oparzenie słoneczne (tzw. „reakcja z przypomnienia”).Skórne zmiany łuszczycowe mogą się nasilić podczas napromieniania światłem UV i jednoczesnegopodawania metotreksatu.

Podczas stosowania małych dawek metotreksatu niezbyt często notowano rozwój chłoniakówzłośliwych, które ustępowały w niektórych przypadkach po przerwaniu leczenia metotreksatem. Jeślichłoniak nie ustąpi samoistnie, konieczne jest rozpoczęcie leczenia cytostatykiem. W nowszym

5 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

badaniu nie stwierdzono zwiększenia częstości chłoniaków podczas leczenia metotreksatem. Dożylnepodawanie metotreksatu może spowodować wystąpienie ostrego zapalenia mózgu i ostrejencefalopatii (nieprawidłowych zmian w mózgu) prowadzących do zgonu.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Notowano przypadki zgonów w wyniku omyłkowego codziennego przyjmowania przez pacjentów(zwłaszcza w podeszłym wieku) tygodniowej dawki metotreksatu. Ponadto należy często kontrolować,szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku, czy nie występują wczesne objawy działaniatoksycznego. Dawkę metotreksatu należy dostosować ze względu na starszy wiek i zmniejszonączynność wątroby i nerek (patrz punkt 4.2).

Dzieci i młodzież

Leczenie metotreksatem dzieci i młodzieży powinien rozpoczynać i kontrolować specjalistaz odpowiednim doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu zaburzeń objętych wskazaniami dostosowania.

Płodność i czynności rozrodcze

Płodność

Informowano, że w czasie leczenia i przez krótki okres po jego zaprzestaniu metotreksat powodujeoligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki u ludzi oraz powoduje zaburzeniapłodności, wpływając w okresie podawania na spermatogenezę i oogenezę – wydaje się, że objawy teustępują po zakończeniu leczenia.

Działanie teratogenne – ryzyko zaburzeń rozrodczości

U ludzi metotreksat jest embriotoksyczny, powoduje poronienia i wady rozwojowe płodu. Z tegowzględu z pacjentkami w wieku rozrodczym należy omówić możliwe ryzyko wpływu na rozrodczość,utraty ciąży i wad wrodzonych (patrz punkt 4.6). Przed zastosowaniem leku Ebetrexat należypotwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży. Jeśli kobieta jest dojrzała płciowo, w czasie leczenia i przezco najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu powinna bezwzględnie stosować skutecznąantykoncepcję.

Porady dotyczące antykoncepcji u mężczyzn – patrz punkt 4.6.

Zalecane badania i środki bezpieczeństwa

Stan pacjentów leczonych metotreksatem należy ściśle kontrolować w celu możliwie szybkiegorozpoznania objawów zatrucia.

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem:

⬧ pełna morfologia krwi z rozmazem i oznaczeniem liczby płytek krwi⬧ aktywność enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT), stężenie bilirubiny⬧ stężenie albuminy w surowicy

⬧ zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w razie konieczności)⬧ badania czynności nerek (z klirensem kreatyniny w razie konieczności)⬧ serologiczne badanie zapalenia wątroby (typu A, B, C)⬧ wykluczenie gruźlicy (jeśli to konieczne).

Podczas leczenia (co tydzień przez pierwsze dwa tygodnie, następnie co dwa tygodnie przez kolejny

miesiąc, potem w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta co najmniej razw miesiącu przez następnych sześć miesięcy, a następnie przynajmniej co trzy miesiące). Częstszebadania kontrolne należy także rozważyć podczas zwiększania dawki lub w razie stwierdzeniazwiększonego stężenia metotreksatu (np. na skutek odwodnienia) albo zwiększonej toksycznościmetotreksatu.

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykluczenia zmian na błonach śluzowych.

2. Pełna morfologia krwi z rozmazem i oceną liczby płytek.

6 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

3. Kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych

U 13%–20% pacjentów stwierdza się przemijające, dwu- lub trzykrotne zwiększenie aktywnościaminotransferaz. Utrzymująca się nieprawidłowa aktywność enzymów wątrobowych i (lub)zmniejszenie stężenia albuminy w surowicy mogą wskazywać na ciężką hepatotoksyczność.

Diagnostyka enzymatyczna nie pozwala na wiarygodne prognozowanie rozwoju widocznychmorfologicznie skutków działania toksycznego na wątrobę, tzn. rozpoznawalne tylko w badaniuhistologicznym zwłóknienie wątroby lub (rzadziej) marskość wątroby mogą występować nawetprzy prawidłowej aktywności aminotransferaz. Jeśli zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych utrzymuje się, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwy w leczeniu.Najcięższe postacie łuszczycy – patrz także punkt 6 „Biopsja wątroby”.

4. Kontrolowanie czynności nerek/stężenia kreatyniny w surowicy

W razie zwiększenia stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę metotreksatu. Metotreksatu nienależy stosować, jeśli stężenie kreatyniny w surowicy jest większe niż 2 mg/dl.

W przypadku granicznej czynności nerek (np. u pacjentów w podeszłym wieku) należy zwiększyćczęstość i dokładność kontroli, zwłaszcza gdy jednocześnie z metotreksatem stosowane są inneprodukty lecznicze, które wpływają na jego wydalanie, powodują uszkodzenie nerek (np.niesteroidowe leki przeciwzapalne) lub mogą szkodliwie działać na układ krwiotwórczy.

5. Zebranie wywiadu w kierunku możliwych zaburzeń czynności płuc, a w razie konieczności badanie ich czynności

6. Biopsja wątroby

W chorobach reumatoidalnych nie dowiedziono przydatności biopsji wątroby do monitorowaniadziałania hepatotoksycznego metotreksatu. U pacjentów z łuszczycą konieczność wykonywaniabiopsji wątroby przed i podczas leczenia budzi kontrowersje. Konieczne są dalsze badaniapozwalające ustalić, czy seryjne badania chemiczne wątroby lub propeptydu kolagenu typu III sąwystarczającym narzędziem do wykrycia toksycznego działania na wątrobę. Ocena powinnauwzględniać różnice między pacjentami bez czynników ryzyka a pacjentami z takimi czynnikamiryzyka, jak wcześniejsze nadmierne spożywanie alkoholu, utrzymujące się zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych, choroba wątroby w wywiadzie, obciążony wywiad rodzinny w kierunkudziedzicznych zaburzeń wątroby, cukrzyca, otyłość, wcześniejsza ekspozycja na leki lub substancjechemiczne o toksycznym działaniu na wątrobę oraz długotrwałe leczenie metotreksatem lubstosowanie dawek skumulowanych wynoszących co najmniej 1,5 g. Jeśli utrzymuje się wysokaaktywność enzymów wątrobowych w surowicy, należy rozważyć zmniejszenie dawki metotreksatulub przerwanie leczenia.

Uwagi

Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet prowadzących do zgonu działań toksycznych pacjencimuszą być dokładnie poinformowani o ryzyku (w tym o wczesnych objawach przedmiotowychi podmiotowych działania toksycznego) i o zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy ichpoinformować o konieczności natychmiastowego skonsultowania się z lekarzem w razie wystąpieniaobjawów zatrucia, a także o konieczności dalszego ich monitorowania (w tym poddawania sięregularnym badaniom laboratoryjnym).

Dawki większe niż 20 mg na tydzień mogą być związane ze znacznym nasileniem działania toksycznego, szczególnie z zahamowaniem czynności szpiku kostnego.

Specjalna uwaga

Należy unikać kontaktu metotreksatu ze skórą i błonami śluzowymi. W razie zanieczyszczeniamiejsce kontaktu należy przemyć dużą ilością wody.

Jedna dawka produktu leczniczego zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, co oznacza, że zasadniczo„nie zawiera sodu“.

7 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tymkwas salicylowy, zmniejszały kanalikowe wydzielanie metotreksatu, a w związku z tym nasilały jegodziałania toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NLPZ i kwas salicylowy stosowanojednocześnie z metotreksatem u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie obserwowanozwiększenia częstości działań niepożądanych. Dlatego podczas leczenia reumatoidalnego zapaleniastawów małymi dawkami metotreksatu można stosować wymienione leki, jednak wyłącznie podścisłym nadzorem lekarskim.

Jednoczesne podawanie inhibitorów pompy protonowej (tj. omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol)może prowadzić do opóźnienia lub zahamowania wydalania metotreksatu przez nerki i spowodowaćzwiększenie jego stężenia w osoczu z klinicznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawamidziałania toksycznego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

Regularne spożywanie alkoholu i stosowanie dodatkowo produktów leczniczych o działaniutoksycznym na wątrobę zwiększa prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu.Pacjentów przyjmujących podczas leczenia metotreksatem produkty lecznicze o potencjalnieszkodliwym działaniu na wątrobę (tj. leflunomid, azatiopryna, sulfasalazyna i retinoidy) należy ściślekontrolować ze względu na możliwość nasilenia działania hepatotoksycznego. Podczas leczeniaproduktem Ebetrexat należy unikać spożywania alkoholu.

Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, leki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne,tetracykliny, pochodne aminofenazonu, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierająmetotreksat z miejsc wiązania z białkami osocza, zwiększając w ten sposób jego dostępnośćbiologiczną (pośrednie zwiększenie dawki).

Probenecyd i słabe kwasy organiczne mogą zmniejszać kanalikowe wydzielanie metotreksatu, takżepośrednio zwiększając jego dawkę.

W pojedynczych przypadkach antybiotyki, takie jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidyi cefalotyna mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, powodując w ten sposób zwiększeniejego stężenia w surowicy i toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i pokarmowy. Cyprofloksacynazmniejsza sekrecję kanalikową, dlatego jej stosowanie razem z metotreksatem należy uważniekontrolować.

Doustne antybiotyki, takie jak tetracykliny, chloramfenikol oraz niewchłanialne antybiotykio szerokim zakresie działania, mogą ograniczać jelitowe wchłanianie metotreksatu lub zaburzaćkrążenie jelitowo-wątrobowe przez niszczenie flory bakteryjnej jelit lub hamowanie aktywnościmetabolicznej bakterii.

W przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego leczenia substancjami, które mogą mieć niekorzystnedziałanie na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym z sulfametoksazolem, chloramfenikol,pirymetamina), należy uwzględnić ryzyko znaczących zaburzeń krwiotworzenia.

Jednoczesne podawanie leków powodujących niedobór folianów (tj. sulfonamidy, trymetoprymz sulfametoksazolem) może nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Dlatego należy zachowaćszczególną ostrożność u pacjentów z niedoborem kwasu foliowego.

Z drugiej strony, jednoczesne podawanie leków zawierających kwas folinowy lub preparatówwitaminowych z kwasem foliowym lub jego pochodnymi może zmniejszać skuteczność metotreksatu.

Podczas jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Ebetrexat i innych przeciwreumatycznychproduktów leczniczych (np. soli złota, penicylaminy, hydroksychlorochiny, sulfasalazyny,azatiopryny, cyklosporyny) na ogół nie należy spodziewać się nasilenia działań toksycznychmetotreksatu.

Wprawdzie leczenie skojarzone metotreksatem i sulfasalazyną może zwiększać skuteczność

8 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

metotreksatu przez hamowanie syntezy kwasu foliowego pod wpływem sulfasalazyny i w ten sposóbzwiększać ryzyko działań toksycznych, jednak zjawisko to obserwowano zaledwie u pojedynczychpacjentów w kilku badaniach klinicznych.

Metotreksat może zmniejszać klirens teofiliny. Z tego względu podczas jednoczesnego podawania obu leków należy monitorować stężenie teofiliny we krwi.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać spożywania nadmiernej ilości napojów zawierającychkofeinę lub teofilinę (kawy, napojów zawierających kofeinę, czarnej herbaty), ponieważ skutecznośćmetotreksatu może być zmniejszona na skutek możliwej interakcji metotreksatu i metyloksantyn napoziomie receptorów adenozynowych.

Leczenie skojarzone metotreksatem i leflunomidem może zwiększać ryzyko pancytopenii. Metotreksatzwiększa stężenie merkaptopuryn w osoczu. Dlatego skojarzone leczenie może wymagać modyfikacjidawki każdego z produktów leczniczych.

Zastosowanie podtlenku azotu wzmacnia wpływ metotreksatu na foliany, zwiększając ich toksycznośći powodując np. ciężką nieprzewidzialną mielosupresję czy zapalenie jamy ustnej. Pomimo żedziałanie to można osłabić podając folinian wapnia, należy unikać jednoczesnego stosowaniapodtlenku azotu i metotreksatu.

Podczas leczenia metotreksatem nie należy szczepić pacjenta żywymi szczepionkami (patrz punkty 4.3 i 4.4).

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Stosowanie metotreksatu w okresie ciąży we wskazaniach nieonkologicznych jest przeciwwskazane(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w czasie leczenia metotreksatem lub w ciągu sześciumiesięcy po jego zakończeniu, należy udzielić jej porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwegowpływu leczenia na dziecko i wykonywać badania ultrasonograficzne w celu potwierdzeniaprawidłowego rozwoju płodu.

W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ metotreksatu na rozrodczość, zwłaszcza wpierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 5.3).

Wykazano, że metotreksat ma działanie teratogenne u ludzi; notowano przypadki śmierci płodu,poronień i (lub) wad wrodzonych (np. dotyczących twarzoczaszki, układu krążenia, ośrodkowegoukładu nerwowego lub kończyn).

U ludzi metotreksat ma silne działanie teratogenne i narażenie na jego wpływ w czasie ciążypowoduje zwiększenie ryzyka poronień samoistnych, wewnątrzmacicznego zahamowania wzrostupłodu i wad wrodzonych.

 Poronienia samoistne notowano u 42,5% kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień), w porównaniu ze wskaźnikiem 22,5%, notowanym u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

 Poważne wady wrodzone występowały u 6,6% żywych urodzeń u kobiet narażonych w czasie ciąży na małe dawki metotreksatu (poniżej 30 mg/tydzień) w porównaniu z około 4% żywych urodzeń u pacjentek z analogiczną chorobą przyjmujących leki inne niż metotreksat.

Nie ma wystarczających danych dotyczących narażenia w okresie ciąży na metotreksat w dawkachpowyżej 30 mg/tydzień, ale przewiduje się większy wskaźnik poronień samoistnych i wadwrodzonych.

Notowano przypadki prawidłowej ciąży, jeśli zaprzestano stosowania metotreksatu przedzapłodnieniem.

9 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Kobiety w wieku rozrodczym – antykoncepcja u kobiet

Ważne jest, aby w okresie leczenia metotreksatem pacjentka nie zaszła w ciążę, więc konieczne jeststosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie przyjmowania metotreksatu i przez co najmniej6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4). Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, należyprzed rozpoczęciem leczenia poinformować ją o ryzyku wad rozwojowych związanychz metotreksatem i definitywnie potwierdzić, że nie jest ona w ciąży, podejmując odpowiedniedziałania, np. wykonując test ciążowy. W czasie leczenia należy powtarzać wykonywanie testówciążowych, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. po przerwie w stosowaniu antykoncepcji).Pacjentkom w wieku rozrodczym należy doradzić w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Antykoncepcja u mężczyzn

Nie widomo, czy metotreksat występuje w nasieniu. W badaniach na zwierzętach wykazano, żemetotreksat ma działanie na plemniki. Ograniczone dowody kliniczne nie wskazują na zwiększoneryzyko wad rozwojowych lub poronień po narażeniu ojca na małe dawki metotreksatu (poniżej30 mg/tydzień). W przypadku większych dawek nie ma wystarczających danych do oszacowaniaryzyka wad rozwojowych lub poronienia po narażeniu ojca na lek.

W ramach środków ostrożności zalecane jest, aby pacjenci aktywni seksualnie lub ich partnerkistosowali niezawodne metody antykoncepcji w czasie leczenia pacjenta i przez co najmniej 6 miesięcyod zakończenia przyjmowania metotreksatu. Mężczyzna nie powinien być dawcą nasienia w czasieprzyjmowania metotreksatu i przez 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Karmienie piersią

Metotreksat przenika do mleka kobiecego i może działać szkodliwie na karmione niemowlę, dlategostosowanie produktu leczniczego w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jeśli stosowanie metotreksatu w okresie laktacji jest konieczne, przed rozpoczęciem leczenia należyprzerwać karmienie piersią.

Płodność

Metotreksat wpływa na spermatogenezę i może zmniejszać płodność. Informowano, że u ludzimetotreksat powoduje oligospermię, zaburzenia miesiączkowania i brak miesiączki. Wydaje się, żew większości przypadków objawy te ustępują po przerwaniu leczenia.

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić objawy niepożądanego działania na ośrodkowy układnerwowy, takie jak uczucie zmęczenia i zawroty głowy, zaburzające w pojedynczych przypadkachzdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Dotyczy to zwłaszcza piciaalkoholu w trakcie leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Występowanie i nasilenie działań niepożądanych produktu leczniczego Ebetrexat zależy od dawkii częstości podawania. Ciężkie działania niepożądane mogą występować jednak nawet po podaniumałych dawek metotreksatu, dlatego podczas leczenia konieczne jest regularne monitorowanie stanupacjenta w krótkich odstępach czasu.

Większość działań niepożądanych jest przemijająca, jeśli zostaną wcześnie rozpoznane. W raziewystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie metotreksatui wdrożyć odpowiednie postępowanie (patrz punkt 4.9). Leczenie metotreksatem można wznowićwyłącznie z zachowaniem ostrożności, po dokonaniu wnikliwej oceny konieczności dalszego leczeniaoraz ze świadomością możliwego nawrotu działań toksycznych.

Działania niepożądane w poniższej tabeli zostały przedstawione według częstości: bardzo często(1/10), często (1/100 do <1/10), niezbyt często (1/1000 do <1/100), rzadko (1/10 000 do<1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawiedostępnych danych).

10 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Szczegółowe informacje przedstawiono w poniższej tabeli. W obrębie każdej grupy o określonejczęstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym sięnasileniem.

Mogą wystąpić następujące działania niepożądane:

Zakażenia i

zarażenia

pasożytnicze

Nowotwory

łagodne,

złośliwe i

nieokreślone

(w tym torbiele

i polipy)

Zaburzenia

krwi i układu

chłonnego

Zaburzenia

układu

immunologiczn

ego

Zaburzenia

metabolizmu i

Bardzo często Często Niezbyt Rzadko Bardzo rzadko Częstość

często nieznana

Półpasiec Posocznica Zakażenie wirusem Zakażenia

opryszczki zwykłej, oportunistyczne

zapalenie wątroby (mogą być

śmiertelne

w niektórych

przypadkach),

zakończona

zgonem

posocznica,

histoplazmoza

i kryptokokoza,

nokardioza,

rozsiane

zakażenie

wirusem

opryszczki

zwykłej,

zakażenia

wywołane przez

wirus

cytomegalii,

w tym zapalenie

płuc,

reaktywacja

zapalenia

wątroby typu B,

zaostrzenie

zapalenia

wątroby typu C

Pojedyncze

przypadki

chłoniaka

złośliwego1

Leukopenia,

małopłytko-

wość,

niedokrwis-

tość

Pancytopenia,

agranulocyto-

za,

zaburzenia

krwiotworze-

nia

Ciężkie

reakcje

alergiczne aż

do wstrząsu

anafilaktycz-

nego

Cukrzyca

Niedokrwistość

megaloblastycz

-na

Ciężkie

zahamowanie

czynności szpiku,

niedokrwistość

aplastyczna,

zaburzenia

limfoproliferacyjne

(patrz poniżej „Opis

wybranych działań

niepożądanych”)

Hipogammaglobu-

linemia

Limfadenopatia,

eozynofilia

i neutropenia2

Immunosupresja,

gorączka , 3

alergiczne

zapalenie naczyń

11 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

odżywiania

Zaburzenia Depresja Wahania

psychiczne nastroju,

przemijające

zaburzenia

postrzegania

Zaburzenia Ból głowy, Porażenie Porażenie,

układu uczucie połowicze, zaburzenia

nerwowego zmęczenia, zawroty mowy, w tym

senność, głowy dyzartria i

parestezje pochodzenia afazja

obwodowego,

splątanie,

napady

drgawek,

leukoencefa-

lopatia/

encefalopatia

(po podaniu

pozajelito-

wym)

Zaburzenia oka Ciężkie

zaburzenia

widzenia

(niewyraźne

widzenie,

zamglony

obraz), ciężka

dystopia

o nieznanym

podłożu

Zaburzenia Niedociśnienie

serca tętnicze

Ból,

osłabienie mięśni

kończyn, zaburzenia

smaku (metaliczny

posmak),

ostre jałowe

zapalenie opon

mózgowo-

rdzeniowych,

odczyn oponowy

(porażenie,

wymioty), parestezje

lub niedoczulica

Zapalenie spojówek

Zapalenie osierdzia,

wysięk osierdziowy,

tamponada osierdzia

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia

układu

oddechowego,

klatki

piersiowej i

śródpiersia

Powikłania

płucne

spowodowa-

ne

śródmiąższo-

wym

zapaleniem

pęcherzyków

płucnych lub

zapaleniem

tkanki

płucnej oraz

zgon

związany z

tymi

powikłaniami

5

Zapalenie

naczyń

krwionośnych

(jako objaw

ciężkiej

toksyczności)

Zwłóknienie

płuc,

wysięk

opłucnowy

Zdarzenia

zakrzepowo-

zatorowe4

Zapalenie

gardła,

zatrzymanie

oddechu

Zapalenie płuc

wywołane przez

Pneumocystis

carinii,

przewlekła

obturacyjna choroba

płuc,

astma oskrzelowa

Krwawienie

pęcherzykowe

Zaburzenia

żołądka i jelit6

Utrata

apetytu,

nudności,

wymioty,

ból brzucha,

Biegunka7 Owrzodzenia

i krwawienia

z przewodu

pokarmowe-

go,

Zapalenie jelit,

smoliste stolce,

zapalenie

dziąseł

Krwawe wymioty, Niezakaźne

zapalenie

otrzewnej

12 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Zaburzenia

wątroby i dróg

żółciowych

zapalenie i

owrzodzenie

błony

śluzowej

jamy ustnej i

gardła7

Zwiększenie

aktywności

enzymów

wątrobowych

(AlAT,

AspAT,

fosfatazy

zasadowej) i

stężenia

bilirubiny

zapalenie

trzustki

Rozwój

stłuszczenia,

zwłóknienia i

marskości

wątroby8;

zmniejszenie

stężenia

albumin w

surowicy

Ostre zapalenie

wątroby i

toksyczne

działanie na

wątrobę

Ostra martwica

wątroby

Niewydolność

wątroby

Zaburzenia

skóry i tkanki

podskórnej

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i

tkanki łącznej

Wysypka,

rumień,

świąd

Pokrzywka,

uczulenie na

światło,

zwiększona

pigmentacja

skóry,

utrata

włosów,

guzki

pometotreksa

-towe

bolesność

zmian

łuszczyco-

wych, ciężkie

reakcje

toksyczne,

opryszczko-

podobne

wykwity na

skórze,

zespół

Stevensa-

Johnsona,

toksyczne

martwicze

oddzielanie

się naskórka

(zespół

Lyella).

Ból stawów,

ból mięśni,

osteoporoza

Nasilenie

zmian

pigmentacyj-

nych paznokci,

oddzielanie się

płytki

paznokciowej,

trądzik,

wybroczyny,

krwawe

wylewy,

rumień

wielopostacio-

wy,

rumieniowe

wysypki skórne

Złamania z

przeciążenia

Ostra zanokcica,

czyraczność,

teleangiektazja

Zaburzenia

gojenia ran,

łuszczenie się

skóry

(złuszczające

zapalenie skóry)

Martwica kości

szczęki (w

przebiegu

zaburzeń

limfoprolifera-

cyjnych)

Zaburzenia Zapalenie i Azotemia Białkomocz nerek i dróg owrzodzenie moczowych pęcherza

moczowego (może być z krwiomo- czem), bolesne oddawanie moczu

Ciąża, połóg i Wady Poronienie Śmierć płodu

13 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

okres

okołoporodowy

wrodzone u

płodu

Zaburzenia

układu

rozrodczego i

piersi

Zaburzenia

ogólne i stany

w miejscu

podania

Zapalenie i

owrzodzenie

pochwy

Po podaniu

domięśnio-

wym mogą

wystąpić

miejscowe

działania

niepożądane

(uczucie

pieczenia) lub

uszkodzenia

tkanki

(powstanie

jałowego

ropnia, zanik

tkanki

tłuszczowej)

w miejscu

podania

Oligospermia,

zaburzenia

miesiączkowa-

nia, które

ustępują po

zakończeniu

leczenia

Zaburzenia

oogenezy,

spermatogenezy,

zanik popędu

płciowego,

impotencja,

upławy,

niepłodność

Gorączka9 Martwica w

miejscu

wstrzyknięcia,

obrzęk

1 W wielu przypadkach ustępował po przerwaniu stosowania metotreksatu.2 Pierwszymi objawami tych zagrażających życiu powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, dolegliwości grypopodobne, silne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotok skórny. Jeśli liczba krwinek znacząco się zmniejszy, stosowanie metotreksatu należy niezwłocznie przerwać.

3 Wymaga ustalenia, czy o podłożu bakteryjnym, czy spowodowana posocznicą grzybiczą!4 W tym zakrzepica tętnic i naczyń mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica naczyń siatkówki, zatorowość płucna.

5 niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem.

6 Jeśli wystąpi biegunka lub owrzodzenie w obrębie jamy ustnej i gardła, konieczne może być przerwanie leczenia ze względu na ryzyko perforacji przewodu pokarmowego lub krwotocznego zapalenia jelit.

7 Zwłaszcza w pierwszych 24-48 godzinach po podaniu metotreksatu.8 Występuje często mimo regularnego monitorowania i prawidłowych aktywności enzymów wątrobowych.

9 Podskórne podanie metotreksatu jest dobrze tolerowane. Obserwowano dotąd tylko lekkie reakcje skórne, których liczba zmniejszała się podczas trwania leczenia.

Opis wybranych działań niepożądanych

Chłoniak i zaburzenia limfoproliferacyjne: notowano pojedyncze przypadki chłoniaka i innychzaburzeń limfoproliferacyjnych, które w kilku przypadkach ustąpiły po zaprzestaniu leczeniametotreksatem.

Do działań niepożądanych obserwowanych zazwyczaj podczas stosowania większych dawekmetotreksatu we wskazaniach onkologicznych należą: Niezbyt często: ciężka nefropatia, niewydolność nerek

Bardzo rzadko: nietypowe odczucia w obrębie czaszki, przemijająca utrata wzroku

14 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych,Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawatel.: + 48 22 49 21 301/faks: + 48 22 49 21 309/strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.plDziałania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

a) Objawy przedawkowania

Doświadczenie po wprowadzeniu metotreksatu do obrotu wskazuje, że przypadki przedawkowaniawystępują zazwyczaj po podaniu doustnym, ale również po podaniu dożylnym lub domięśniowym.W raportach dotyczących przedawkowania metotreksatu stosowanego doustnie dawka tygodniowaomyłkowo przyjmowana była codziennie (w dawce jednorazowej lub podzielonej na kilka dawek).Objawy po przedawkowaniu doustnym dotyczą głównie układu krwiotwórczego oraz przewodupokarmowego.

Do objawów przedawkowania należą leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość, pancytopenia,neutropenia, zahamowanie czynności szpiku kostnego, uogólnione zapalenie błon śluzowych,zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, nudności, wymioty,owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego. U niektórych pacjentów objawyprzedawkowania nie wystąpiły.

Istnieją doniesienia o zgonach w wyniku przedawkowania. W tych przypadkach opisywanoposocznicę, wstrząs septyczny, niewydolność nerek i niedokrwistość aplastyczną.

b) Postępowanie w przypadku przedawkowania

Folinian wapnia jest specyficzną odtrutką neutralizującą niepożądane działania toksycznemetotreksatu.

Jeśli po zastosowaniu małej dawki metotreksatu zmniejszy się liczba leukocytów, można niezwłoczniepodać dożylnie lub domięśniowo folinian wapnia w dawce 6-12 mg i powtarzać ten zabiegkilkakrotnie (co najmniej 4 razy) w odstępach 3 do 6 godzin.

W razie znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie i alkalizacja moczu, abyzapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Wykazano,że ani hemodializa, ani dializa otrzewnowa nie zwiększają eliminacji metotreksatu. Donoszonoo skutecznym usuwaniu metotreksatu stosując ostrą, przerywaną hemodializę z użyciemwysokoprzepływowych dializatorów.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, wielostawowym młodzieńczym idiopatycznymzapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów lub łuszczycą zwykłą podawanie kwasufoliowego lub folinowego może zmniejszyć działanie toksyczne metotreksatu (objawy żołądkowo-jelitowe, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, łysienie i zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych), patrz punkt 4.5. Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zalecasię monitorowanie stężenia witaminy B12, ponieważ kwas foliowy może maskować objawy niedoboruwitaminy B12, zwłaszcza u pacjentów w wieku powyżej 50 lat.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; antymetabolity; analogi kwasu foliowego.Kod ATC: L01BA01

15 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Metotreksat jest antagonistą kwasu foliowego, który jako antymetabolit należy do związkówcytotoksycznych. Jego działanie polega na kompetycyjnym hamowaniu reduktazy dihydrofolianuw wyniku czego dochodzi do zahamowania syntezy DNA. Dotychczas nie wyjaśniono, czyskuteczność metotreksatu w leczeniu łuszczycy, łuszczycowego zapalenia stawów i przewlekłegozapalenia wielostawowego wynika z działania przeciwzapalnego, czy immunosupresyjnego orazw jakim stopniu mechanizm ten zależy od zwiększenia pozakomórkowego stężenia adenozyny.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym metotreksat jest wchłaniany z przewodu pokarmowego. Gdy metotreksatpodawany jest w małych dawkach (7,5 do 80 mg/m2 pc.), jego średnia biodostępność wynosi około70%, chociaż możliwe są znaczne różnice między- i wewnątrzosobnicze (25-100%). Maksymalnestężenia w osoczu osiągane są w ciągu 1-2 godzin. Po podaniu podskórnym, domięśniowymi dożylnym biodostępność metotreksatu jest podobna. Około 50% metotreksatu wiąże się z białkamiosocza. W fazie dystrybucji metotreksat kumuluje się głównie w wątrobie, nerkach i śledzioniew postaci poliglutaminianów, które zalegają w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy.Metotreksat podawany w małych dawkach przenika do płynów ustrojowych w minimalnych ilościach;po podaniu dużych dawek (300 mg/kg mc.) stężenia w płynach ustrojowych wynosiły od 4 do7 g/ml. Średni końcowy okres półtrwania wynosi 6-7 godzin i wykazuje znaczną zmienność(3-17 godzin). U pacjentów z wysiękiem opłucnowym, wodobrzuszem lub innymi stanamizwiększającymi objętość tzw. trzeciej przestrzeni, okres półtrwania może być do 4 razy dłuższy.Około 10% podanej dawki metotreksatu jest metabolizowane w wątrobie. Głównym metabolitem jest7-hydroksymetotreksat.

Metotreksat jest wydalany przez nerki głównie w postaci niezmienionej, drogą przesączaniakłębuszkowego i czynnego wydzielania w kanalikach proksymalnych. Około 5-20% metotreksatui 1-5% 7-hydroksymetotreksatu jest wydalane z żółcią. Metotreksat jest w znacznych ilościach obecnyw krążeniu jelitowo-wątrobowym.

U pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie metotreksatu jest istotnie wydłużone. Nie wiadomo,czy eliminacja metotreksatu jest zmniejszona u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.Metotreksat przenika przez barierę łożyska u szczurów i małp.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u myszy, szczurów i psów wykazały występowanietakich działań toksycznych, jak zmiany w obrębie układu pokarmowego, zahamowanie czynnościszpiku i toksyczne działanie na wątrobę.

Genotoksyczność i rakotwórczość

Metotreksat nie wykazywał działania rakotwórczego w długotrwałych badaniach na szczurach,myszach i chomikach. Metotreksat wywołuje mutacje genetyczne i chromosomalne zarówno in vitro,jak i in vivo. Istnieją podejrzenia, że metotreksat działa mutagennie u ludzi.

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa

Wykazano teratogenne działanie metotreksatu u czterech gatunków zwierząt (szczurów, myszy,królików i kotów). Badania na małpach rhesus wykazały brak wad rozwojowych podobnych do tychobserwowanych u ludzi.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Sodu chlorek

Sodu wodorotlenek

16 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

Woda do wstrzykiwań

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie badano zgodności z innymi produktami, dlatego nie wolno mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi.

6.3 Okres ważności

2 lata

Produkt należy zużyć bezpośrednio po otwarciu. Patrz punkt 6.6.

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Warunki przechowywania po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Ebetrexat jest dostępny w ampułko-strzykawkach z bezbarwnego szkła (typ I) o pojemności 1,25 ml(dla objętości 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml i 0,875 ml), o pojemności 2,25 ml (dla objętości1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml i 1,375 ml) oraz o pojemności 3,0 ml (dla objętości 1,5 ml), zamkniętychkorkiem z gumy bromobutylowej, pełniącym funkcję tłoka.

Każde pudełko tekturowe zawiera 1 ampułko-strzykawkę z 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml lub 1,5 ml roztworu do wstrzykiwań, igły jednorazowego użytkuz zabezpieczającą obudową lub bez obudowy oraz gaziki nasączone alkoholem.Opakowania zbiorcze zawierają 4, 5, 6, 12 lub 30 ampułko-strzykawek (po 1 ampułko-strzykawce wtekturowym pudełku).

Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Obchodzenie się z produktem i jego utylizacja muszą być zgodne z zasadami postępowania z lekamicytotoksycznymi oraz z obowiązującymi przepisami. Kobiety z personelu medycznego będące w ciążynie powinny mieć kontaktu i (lub) podawać produktu Ebetrexat.

Tylko do jednorazowego użytku. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymiprzepisami dla leków cytotoksycznych.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE

DO OBROTU

Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg. KGMondseestrasse 11 4866 Unterach, Austria

8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Pozwolenie nr 16034

17 NL/H/3843/001/IA/040

MTX PFS DCP 2007

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 7.10.2009 r. Data przedłużenia ważności pozwolenia: 5.11.2014 r.

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

03.08.2020 r.

18 NL/H/3843/001/IA/040